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本文作家: 武汉大学 罗军(外籍)

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本文审核民众:江苏大学从属病院 李晶造就

小序

最近,《新英格兰医学杂志》发表了一项CAR-T 细胞调整的临床查验终局。27名儿童患者承袭调整后,存活率得到了提升。这是CAR-T细胞调整实体瘤的又一本色性进展。

CAR-T细胞疗法已到手用于调整B细胞,但在调整方面的后果仍然有待探索。神经母细胞瘤是一种儿童实体瘤,抒发一种称为双唾液酸神经节苷脂 GD2 的肿瘤接续抗原。约莫 11% 的儿童癌症接续物化是由神经母细胞瘤引起的。对一线调整无反映的神经母细胞瘤患者预后较差。

在《新英格兰医学杂志》发表的这一项1-2期临床查验中,计议团队探讨了CAR-T 细胞调整神经母细胞瘤的安全性和可行性 [1]。

在这项查验中,27 名神经母细胞瘤儿童承袭了靶向双唾液酸神经节苷脂 GD2 (GD2-CART01) 的CAR-T细胞调整。

患者的中位年岁为 6.7 岁,这些患者至少承袭过两种调整,其中12名患者属于难治性,14名患者调整后复发。又名患者对一线调整推崇出系数缓解。

计议东说念主员创建了一种具有两个共刺激结构域 4-1BB 和 CD28 的 CAR 结构,可激活 T 细胞。并进行了第一阶段临床查验,通过剂量递加和递减决议来找到稳妥的剂量。

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计议东说念主员领先给患者的剂量是3×106个CAR-T细胞/公斤,然后予以两次递加剂量,差异为6×106和10×106个CAR-T细胞/公斤。他们莫得不雅察到任何剂量适度性毒性作用。要是患者出现剂量适度性毒性反映,他们决议予以两次递减剂量。在输注 GD2-CART01 之前,患者承袭了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞断根化疗。

计议东说念主员发现,GD2-CART01最稳妥的剂量是10×106 CAR-T细胞/公斤。

论断1:患者承袭调整后赢得缓解

在这项临床查验中,CAR- T 细胞输注六周后,9 名患者出现系数缓解。他们不需要进一步输注 GD2-CART01。

在这 9 名患者中,有 1 名患者对一线调整保抓系数缓解。其中 56% 的患者在中位随访 1.7 年时保抓系数缓解。8 名患者出现部分缓解。5名患者病情富厚,这意味着疾病的严重进度莫得加多或减少。5 名患者未见反映。17 名患者对 CAR T 细胞疗法有反映,标明总体缓解率 (ORR) 为 63%。

3名患者的间碘苄胍 (MIBG)阳性病变减少。在这3名患者中,2名患者承袭了迥殊的 GD2-CART01 输注。这三名患者最终病情富厚,PET 扫描终局呈阴性。

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△:每位患者对调整的反映 ,图片来自文件1

通盘患者的三年无事件生涯率和总生涯率差异为 27% 和 40%。承袭10×106 CAR阳性T细胞/公斤(推选剂量)的患者,三年无事件生涯率和总生涯率差异为36%和60%。系数缓解患者的三年无事件生涯率和总生涯率差异为 50% 和 66%。此外,通盘患者的平均 MIBG 评分从 13 降至 8。

△通盘患者、承袭推选剂量的患者和系数缓解的患者的总生涯期和无事件生涯期,图片来自文件1

至少夸口以下尺度之一的患者被视为具有高疾病就业:肿块便是或大于 5 cm、MIBG SIOPEN 评分高于 7 且骨髓浸润逾越 50%。高疾病就业和低疾病就业患者的 3 年总生涯率差异为 0% 和 67%。

这标明,与疾病就业高的患者比较,疾病就业低的患者的生涯期更长。相通,高疾病就业患者和低疾病就业患者的 3 年无事件生涯率差异为 0% 和 58%。

△低疾病就业和高疾病就业患者的总生涯期和无事件生涯期,图片来自文件1

论断2:CAR-T细胞在患者体内抓续存在并领会作用

通过流式细胞术分析,在 27 名患者中的 26 名中检测到 GD2-CART01 细胞,这意味着这些细胞在又名患者体内莫得扩增。

计议东说念主员大要在输注后长达 30 个月的时辰内在外周血中检测到 GD2-CART01 细胞。75% 的患者中检测到这些细胞至少抓续了 3 个月。CAR-T 细胞在通盘患者体内抓续存活逾越 6 周。这些细胞在患者的骨髓中存在长达两年。它们还在 5 名患者的脑脊液中存在长达 12 周。

计议东说念主员合计,CAR 构建体中的两个共刺激结构域可能在这些 CAR-T 细胞在体内更永劫辰的抓续存在中领会了作用。

△输注后轮回 CAR T 细胞的数目,图片来自文件1

论断3:CAR-T调整神经母细胞瘤具有安全性

在这项计议中,74%的患者在承袭第一次输注后出现细胞因子开释详尽征。在不雅察到这种反作用的患者中,95% 的细胞因子开释详尽征是微小的。仅又名患者发生了 3 级细胞因子开释详尽征,该患者自后承袭了托珠单抗调整。通盘患者均出现严重的血液毒性反映。计议东说念主员合计这是由淋巴细胞断根化疗引起的。七名患者出现了三级肝毒性作用。

△承袭调整的患者中出现的不良反映,图片来自文件1

为了最大适度的减少这种疗法的反作用,计议东说念主员还将辅导型 caspase 9 (iC9) 基因整合到 CAR 中。iC9 充任安全开关,可用于杀死引起神经毒性作用的 GD2-CART01 细胞。Rimiducid 使 iC9 二聚化并导致细胞凋一火。

在该查验中,Rimiducid辅导放置了又名患者的 GD2-CART01。承袭Rimiducid输注后4小时,GD2-CART01细胞水平着落。6周后,GD2-CART01细胞在体内从头扩增,而且在随访中这些细胞的水平莫得着落。这标明当自尽基因被激活时,独一激活的CAR T细胞被放置。

小结

这项计议标明,GD2-CART01调整儿童难治性和复发性神经母细胞瘤是安全灵验的。这些 CAR-T 细胞可在体内恒久存在,驻扎疾病进展。这种调整会引起严重的血液毒性作用和轻度细胞因子开释详尽征。通过激活 CAR 结构中的自尽基因,可以最大适度地减少这种调整的严重反作用。

参考文件

[1] Del Bufalo, F., De Angelis, B., Caruana, I., Del Baldo, G., De Ioris, M. A., Serra, A., ... & Locatelli, F. (2023). GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma. New England Journal of Medicine, 388(14), 1284-1295.

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